Desenvolvimento não-clínico
in vivo e clínico do Brenzys

 

Desenvolvimento não-clínico in vivo

O programa de desenvolvimento não-clínico in vivo do SB4 (biossimilar ao Enbrel®) envolveu a condução dos seguintes estudos:

 

• Modelo experimental em ratos da artrite induzida por colágeno(45)

O estudo foi conduzido para demonstrar atividade supressiva similar do SB4 e do medicamento referência Enbrel®(ETN) na patologia mediada pelo TNF-α em modelo animal (BALB/c) portador da artrite induzida por colágeno.

Não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos de animais tratados na maioria dos parâmetros do estudo.

 

• Estudo de farmacocinética do SB4 em ratos Sprague-Dawley(45)

Um total de 10 animais machos receberam uma única administração subcutânea de 1mg/kg de SB4 ou ETN (5 animais/grupo). Amostras de soro foram coletadas 2, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96 e 120 horas após a administração e os níveis de etanercepte foram quantificados utilizando um kit de ELISA.

 

Os perfis de concentração-tempo de etanercepte no soro encontrados no estudo, foram similares, de acordo com a análise dos dados.

 

• Estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas em macacos cinomolgos(45)

Um estudo de 4 semanas de toxicidade de dose repetida e toxicocinética foi conduzido em macacos cinomolgos para avaliação da potencial toxicidade subcrônica, toxicocinética e dos perfis de imunogenicidade do SB4 e ETN.

 

De uma perspectiva pré-clínica, dados comparativos de farmacodinâmica, farmacocinética e toxicologia entre o SB4 e o medicamento referência ETN demonstraram ser biossimilares.

 

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Desenvolvimento clínico

O programa de desenvolvimento clínico do Brenzys™ envolveu a condução dos estudos descritos na Figura 10.

 

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Figura 10: Um estudo comparativo de PK (Farmacocinética) é parte essencial, e a primeira etapa do desenvolvimento de um programa clínico de um biossimilar.

 

Estudo de Farmacocinética Fase I comparativo em voluntários saudáveis(46)

O objetivo primário desse estudo foi demonstrar a equivalência farmacocinética (PK) entre o SB4 biossimilar e o Enbrel (ETN) de duas origens diferentes (europeia-ETN-UE e americana-ETN-EUA), e também equivalência em termos de PK entre o ETN-UE e ETN-EUA. Como objetivos secundários, a segurança, tolerabilidade e a imunogenicidade também foram comparadas entre os diferentes tratamentos.

 

Os indivíduos selecionados (n=138 indivíduos do sexo masculino saudáveis) foram divididos em três partes (partes A, B e C). Cada parte teve um desenho de estudo cruzado randomizado, simples-cego, de dois períodos, duas sequências e dose única. O período de washout entre as administrações dos medicamentos, entre os períodos 1 e 2, foi de 28 dias Figura 11.

 

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Figura 11: Desenho do estudo cruzado, de três partes, dois períodos e dose única. Em cada parte (A,B e C), 46 voluntários saudáveis do sexo masculino foram randomizados 1:1 para receber uma dose única e subcutânea de 50 mg de cada medicamento (Parte A: SB4 ou ETN-UE; Parte B: SB4 ou ETN-EUA; Parte C: ETN-UE ou ETN-EUA) no período 1, seguindo do cruzamento do tratamento no período 2, de acordo com as sequências designadas. Adaptada de Lee YJ, et al., 2015 (46).

 

 

O estudo demonstrou equivalência farmacocinética entre SB4 e ETN-UE, SB4 e ETN-EUA e ETN-UE e ETN-EUA em indivíduos saudáveis do sexo masculino. O SB4 foi bem tolerado, com um perfil de imunogenicidade mais baixo e perfil de segurança semelhante ao dos produtos de referência.

 

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Estudo de Fase III, comparativo em pacientes de artrite reumatoide(47)

Esse estudo teve como objetivo primário comparar a eficácia e segurança do SB4 ao medicamento referência etanercepte (ETN) em pacientes com Artrite Reumatoide (AR) moderada a grave, apesar do tratamento com metotrexato (MTX).

 

Esse foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo-cego, paralelo e multicêntrico conduzido em 73 centros distribuídos por 10 países na Europa, América Latina e Ásia. Pacientes portadores de AR moderada a grave (N=596) foram randomizados na proporção 1:1 para autoadministração, via injeção subcutânea, de 50mg de SB4 (N=299) ou ETN (N=297), uma vez por semana por até 52 semanas. Todos os pacientes receberam MTX (10-25 mg/semana) e ácido fólico (5-10 mg/semana), durante o estudo Figura 12.

 

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Figura 12: Um total de 777 pacientes foram selecionados e 181 excluídos principalmente devido ao atendimento dos critérios de exclusão. Todos os pacientes randomizados foram incluídos no conjunto completo de análises e no conjunto de segurança. Dos 551 pacientes que completaram 24 semanas de tratamento, 481 pacientes foram incluídos no per protoco set (PPS). Etanercepte=ETN=Enbrel . Adaptada de Emery, P. et al., 2015 (47).

 

 

Estudo Fase III comparativo em pacientes com AR - Análise Interina(47)

Uma análise interina na semana 24 do estudo foi realizada para a avaliação da eficácia e segurança.

 

O objetivo primário na análise interina foi a resposta ACR20 (do inglês, American College of Rheumatology 20%) até a semana 24. Outros objetivos de eficácia englobaram as respostas ACR50 e ACR70, o index numérico da resposta ACR (ACR-N), alteração na pontuação da atividade da doença em 28 articulações (DAS28) baseado em ESR (do inglês, Erythrocyte Sedimentation Rate), AUC (do inglês, Area Under the Curve) do ACR-N, AUC da alteração na DAS28 e a resposta EULAR (do inglês, European League Against Rheumatism). Objetivos de segurança incluíram avaliação da incidência de eventos adversos e eventos adversos graves. Análises de PK foram realizadas em parte dos indivíduos do estudo que incluíram pacientes de locais pré-designados.

 

Em termos de eficácia clínica, o SB4 demonstrou equivalência, quando comparado ao ETN.  Além disso, o SB4 foi bem tolerado e apresentou um perfil de segurança comparável ao ETN.

 

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Estudo Fase III comparativo em pacientes com AR - Resultados de 52 semanas(48)

Dos 596 pacientes randomizados, 505 (84,7%) deles completaram as 52 semanas de tratamento. O PPS (do inglês, per protocol set) para a análise das 52 semanas consistiu de 224 pacientes no grupo tratado com SB4 e 216 pacientes no grupo do ETN Figura 13.

 

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Figura 13: Disposição dos pacientes no estudo. Adaptada de: Emery, P. et al., 2017.

 

 

O SB4 demonstrou eficácia clínica comparável ao ETN, incluindo progressão radiográfica, bem como a manutenção da eficácia até 52 semanas de tratamento. O SB4 foi bem tolerado e apresentou um perfil segurança, por um ano, similar ao do ETN.

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Estudo de eficácia e segurança de longa duração em pacientes com artrite reumatoide continuando o tratamento com SB4 ou substituindo o etanercepte referência pelo SB4 (49)

Os 245 pacientes que completaram as 52 semanas do estudo foram inscritos no período de extensão aberto e de braço único, sendo que 126 continuaram o tratamento com o SB4 (SB4/SB4) e 119 tiveram o tratamento que havia sido realizado anteriormente, com o ETN, substituído pelo SB4 (ETN/SB4) Figura 14.

 

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Figura 14: Disposição dos pacientes. Adaptada de Emery, P. et al., 2017.

 

 

Uma importante consideração para os prescritores é se a substituição do ETN pelo SB4, que pode ocorrer na prática clínica, pode ser realizada sem impactos na segurança e eficácia. Por esse motivo, foi realizado, a partir desse estudo de fase III, um período de extensão aberto visando avaliar a eficácia, segurança e imunogenicidade da continuidade do tratamento com o SB4 versus a substituição do ETN pelo SB4.

 

Os resultados demonstraram que o SB4 foi eficaz e bem tolerado por mais de 2 anos em pacientes com artrite reumatoide (AR). Em pacientes que tiveram o tratamento com ETN substituído pelo SB4, foi observada eficácia comparável àquela atingida pelo grupo SB4/SB4, sem a identificação de novos sinais de segurança.

 

Dentre os pacientes que participaram do período de extensão, 94,4% no grupo SB4/SB4 e 95,0% no grupo ETN/SB4 completaram 48 semanas adicionais no tratamento com SB4. No período de extensão, o SB4 demonstrou um perfil de segurança similar ao observado nos estudos pivotais realizados com o etanercepte-ETN (50) (51) (52).

 

Apesar de não ter sido desenhado para comparar estatisticamente a equivalência, esse estudo provê dados valiosos sobre a substituição do ETN pelo SB4 em pacientes com AR. A substituição do ETN pelo SB4 não foi associada a problemas relacionados ao tratamento, como perda de eficácia, aumento nos TEAEs ou imunogenicidade.

 

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45. EMA. Benepali - Assessment Report. [Online] 19 de 11 de 2015. [Citado em: ] https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/benepali-epar-public-assessment-report_en.pdf.

 

46. A Phase I pharmacokinetic study comparing SB4, an etanercept biosimilar, and etanercept reference product (Enbrel) in healthy male 33 subjects. Lee YJ, Shin D, Kim Y, et al. Rome, Italy : EULAR Congress, 2015.

 

47. Emery P, Vencovský J, Sylwestrzak A, et al. A phase III randomised, double-blind, parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis. 2017, Vols. 76:51-57.

 

48. Emery P, Vencovsky J, Sylwestrzak A, et al. 52-week results of phase 3 randomized study comparing SB4 with reference etanercept in patients with active rheumatoid arthritis. . Rheumatol . 2017, Vols. 56:2093-2101.

 

49. Emery p, Vencovský J, Sylwestrzak A, et al. Long-term efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis continuing on SB4 or switching from reference etanercept to SB4. Ann Rheum Dis. 2017, Vols. 76:1986–1991.

 

50. Emery p, Breedveld F, van der Heijde d, et al. two-year clinical and radiographic results with combination etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind, randomized study. Arthritis Rheum. 2010, Vols. 62:674-82.

 

51. Keystone EC, pope JE, thorne JC, et al. two-year radiographic and clinical outcomes from the Canadian methotrexate and etanercept outcome study in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology . 2016, Vols. 55:327-34.

 

52. van der Heijde d, Klareskog L, LandeweÃÅ r, et al. disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007, Vols. 56:3928-39.